ADC给药方案专利申请因显而易见不予授权

809申请涉及一种用于使用IMGN853（mirvetuximab soravtansine, 米伐妥昔单抗索拉夫坦辛）的治疗方法。IMGN853是一种专利抗体药物偶联物（ADC），用于治疗特定卵巢癌和腹膜癌。该药物由以下三种成分偶联而成：(1)被称为"huMov19"的抗体；(2) 被称为"DM4"的强效maytansinoid（美登素）类毒素；(3)被称 为"charged sulfo-SPDB linker"的带电化学连接子。809申请指出，虽然IMGN853作为癌症疗法前景可观，但可能引发人类眼部毒性，导致角膜炎和视力模糊。因此发明人致力于开发"能产生小不良反应的IMGN853治疗有效治疗方法。"809申请的权利要求中关于使用IMGN853治疗表达FOLR1的卵巢癌或腹膜癌的方法属于已知的现有技术（并无争议），其可专利性取决于基于调整理想体重AIBW的给药剂量的限制条件。代表性的权利要求1为：1. A method for treating a human patient having an FOLR1-expressing ovarian cancer or cancer of the peritoneum comprising administering to the patient an immunoconjugate which binds to FOLR1 polypeptide,wherein the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that comprises the variable light chain (VL) complementarity determining region (CDR)-1, VL CDR-2, VL CDR-3, variable heavy chain (VH) CDR-1, VH CDR-2, and VH CDR-3 of SEQ ID NOs: 6-9, 11, and 12, respectively, and a maytansinoid, andwherein the immunoconjugate is administered at a dose of 6 milligrams (mg) per kilogram (kg) of adjusted ideal body weight (AIBW) of the patient.在地区法院诉讼中，法庭判809申请权利要求因模糊不清和显而易见不予授权。关于显而易见，地区法院判定本领域普通技术人员有动机得出权利要求所述的给药剂量方案，因为(i)眼部毒性问题已属已知；(ii)技术人员理解改变剂量是解决眼部毒性等不良反应的可行方案；(iii)现有技术已披露基于调整理想体重(AIBW)的给药方案可作为消除或减轻眼部毒性的潜在手段。地区法院认为，即使免疫偶联物治疗存在不可预测性也不足以推翻该显而易见性判定。上诉法院判地区法院的判定没有明显错误，维持显而易见不予授权的判决。上诉法院逐一驳回了ImmunoGen的几项上诉争辩。ImmunoGen首先争辩因为在发明作出时本领域普通技术人员无法预知IMGN853会导致人类眼部毒性，因此不存在解决眼部毒性问题的动机，故权利要求的给药方案不可能是显而易见的。

上诉法院驳回了这一争辩，指出即使某一具体问题属于未知也可能有相关解决方案的动机，相关的解决方案未必是非显而易见的。上诉法院具体指出，地方法院在明确承认现有技术并未具体披露IMGN853会导致人类眼部毒性后，判定鉴于眼部毒性是使用含美登素类毒素载荷DM4的免疫偶联物时已知的不良反应，且IMGN853含有该DM4载荷，本领域普通技术人员应理解潜在的眼部毒性风险，并在人体试验中对IMGN853进行眼部毒性监测。同时，诉讼双方的专家均承认尽管试验兔在施用IMGN853时未出现眼部毒性，但临床前研究结果并不总能转化为人体试验时的临床安全性。因此即便不具体了解IMGN853的眼部毒性，本领域普通技术人员在将该药物施用于人体时仍具有监测此类副作用的动机。因此，上诉法院认为地方法院的关于动机的判定无明显错误。其次，ImmunoGen争辩地方法院关于尝试采用AIBW作为IMGN853的给药方案以消除眼部毒性的动机的判定缺乏依据。对此，地方法院判定鉴于药物毒性（包括与DM4载荷相关的毒性）通常具有剂量依赖性，尝试改变给药方案以在保留IMGN853治疗效果的同时降低毒性是显而易见的。法院同时判定AIBW是大小分子抗癌药物均适用的已知给药方法，且现有技术不仅披露了AIBW用于减轻抗生素乙胺丁醇所致眼部毒性的案例，更表明关键日期前研究人员已尝试通过AIBW给药降低放射性免疫偶联物临床研究的毒副作用。基于此，地方法院判定相关证据足以证明本领域技术人员应当理解AIBW是解决眼部毒性的潜在方案，且尝试通过AIBW消除或减轻IMGN853相关毒性是显而易见的。

上诉法院认为这些判定无明显错误。ImmunoGen还争辩仅凭AIBW在809申请日前存在，并不能证明其尝试具有显而易见性—尤其当所有ADC药物此前均未采用AIBW给药时，并指责地方法院未说明选择该特定给药方案的动机，仅从众多可能性中随意抽取AIBW方案。上诉法院对此不予认同，指出地方法院的判定合理支持以下结论：虽然AIBW从未用于ADC药物，但当面临剂量诱导毒性（尤其是眼部毒性）时，该方案应属本领域技术人员知识范畴。AIBW作为公认给药方法，既适用于比IMGN853更小或更大的药物，又有减轻眼部毒性的具体实践。更重要的是，地方法院与双方引用的关键现有技术—美国专利公开2012/0282282号（Lutz '282，为ImmunoGen自身公开的披露IMGN853及DM4载荷与眼部毒性关系的文献）明确记载："[所公开ADC的]给药方案和剂量取决于所治疗癌症类型、疾病程度等本领域医师熟知的要素，可由医师确定"，且"本领域技术人员可查阅《医师案头参考》...以确定[所公开ADC的]给药方案和剂量"。因此上诉法院认为ImmunoGen关于无动机尝试AIBW方案的争辩难以令人信服。ImmunoGen还争辩地方法院判定本领域普通技术人员有动机选择6mg/kg AIBW剂量并具有合理成功预期有误。

作为背景知识，有三种与给药方案相关的体重：实际体重（TBW）为患者真实体重；理想体重（IBW）指根据性别，身高及可选体型等估算的标准体重；调整理想体重（AIBW）可以理解为综合患者的性别，实际体重，身高及体型等的一个校正体重。如地方法院认定，截至809申请关键日，AIBW存在多种计算方式，均符合以下通用公式（CF为校正系数）：AIBW = IBW + CF(实际体重 - IBW)。因此当患者实际体重为理想体重时，按实际体重和校正体重（无需校正）给药的剂量相同。地方法院判定：Lutz '282公开了约6mg/kg TBW的IMGN853给药方案，而美国临床肿瘤学会2013年摘要显示该药物曾以5mg/kgTBW进行人体试验。鉴于AIBW给药属现有技术公知常识，法院判定本领域技术人员会从5-6mg/kg AIBW起始剂量出发，通过常规优化确定精确剂量。事实上对于理想体重患者，6mg/kgAIBW与6mg/kgTBW剂量完全相同，而后者已被Lutz '282明确披露为适用剂量。专家证言亦确认理想体重患者无论采用TBW或AIBW给药，接受的IMGN853总量相同。因此，ImmunoGen关于"将Lutz '282的6mg/kg TBW剂量等同于6mg/kg AIBW尤为荒谬"的主张不能成立，因为至少在理想体重情形下二者等同。地方法院指出：若作相反判定，将不合理地禁止医生对理想体重患者实施现有技术已公开的给药方案。根据先例，若现有技术的披露足以表明实施该方案将自然实现相关功能，则该披露应视为充分。

本案正属此情形，即医生按6mg/kg TBW对理想体重患者给药时，必然实施权利要求所述的6mg/kg AIBW方案，无论其是否知晓AIBW给药法。ImmunoGen还争辩称即便技术人员有动机尝试AIBW给药，地方法院仍明显错误，因其未认定技术人员对6mg/kg AIBW解决眼部毒性具有合理成功预期。上诉法院指出该争辩混淆了审查标准：如美国高法院KSR案指出，显而易见性判断与发明人具体动机无关。故地方法院无需认定技术人员预见到6mg/kg AIBW能消除眼部毒性—权利要求本身未限定该技术问题，只需判断按6mg/kg AIBW治疗卵巢/腹膜癌具有合理成功预期。上诉法院指出，现有技术既已证明6mg/kg TBW治疗有效，且提供了AIBW给药的明确参数指引，这些参数在众多选择中指明了成功可能性，故地方法院认定合理成功预期并无错误。更何况对理想体重患者而言，AIBW剂量与Lutz '282明确教导的克服含DM4抗体偶联物眼部毒性的6mg/kg TBW方案完全相同，无需额外证明成功预期。该文献已充分披露本技术特征，至少对理想体重患者，可合理预期6mg/kg AIBW给药成功。在此案中，申请人的发明可以理解为将根据实际体重给药的现有技术扩展到根据校正体重给药，这被判不足以满足专利创造性的要求。在各个创新领域，随着研究的发展和深入，积累的知识和现有技术越来越多，具有新颖性和创造性的可专利的发明要求也会越来越高，而已授权的专利的被无效的可能性也越来越大。

作者简介：王华律师(Howard Wang)有近20年的美国律师执业经验

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